HMBはユビキチン―プロテアソーム系にどう働きかけるか

写真: nobelprize.org

ユビキチン-プロテアソーム系とは何か

イスラエル工科大学のアーロン・チェハノバ教授(57)、同アブラム・ヘルシュコ教授(67)、カリフォルニア大学アーバイン校のアーウィン・ローズ博士(78)の3氏により、細胞内での特殊な酵素の働きによる不要になったタンパク質が分解される仕組みが発見されました。

この仕組みがユビキチン-プロテアソーム系と呼ばれているものです。

ユビキチンの仲介でたんぱく質が分解される仕組みの発見により3氏は2004年にノーベル化学賞を受賞しました。

そのタンパク質分解の仕組みはこうです。まず、ユビキチンが鎖状につながって特定のたんぱく質にくっつきます。

そして、そのことが不要であることを示す目印となり、シュレッダーの働きをする酵素プロテアソームにより、タンパク質が切り刻まれるというものです。
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ユビキチン-プロテアソーム系の研究の意義

この「ユビキチン-プロテアソーム系」の研究は、タンパク質の生成や働きだけに注目していた科学界に、タンパク質の『死』という視点を示した研究として注目を集めました。

ユビキチン(ubiquitin, Ub)は、酵母からヒトまであらゆる真核細胞に存在する、76アミノ酸残基から成る小さなタンパク質です。

名前の由来は、ラテン語の“ubique=あらゆるところで”という形容詞を基にした英語 「ユビキタス(ubiquitous)」からきています。

「至る所に存在する」という意味があります。「ユビキタス」の呼び名は、この時の受賞者である、チェハノバ教授とヘルシュコ教授らにより名付けられました。

ユビキチンは不要なタンパク質、たとえば合成ミスを起こしたり、寿命を迎えたものなどに複数個付加(ポリユビキチン化)されることで分解シグナルとして働きます。

ユビキチン自体はあくまで目印なので、分解を行うのは他の物質です。

ユビキチンが結合した不要たんぱく質をシュレッダーのように分解する酵素をプロテアソームといいます。

当時、東京都医学総合研究所の所長だった田中啓二氏が1988年に精製に成功し、名付けました。

ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の役目

ユビキチン-プロテアソーム系(UPSystem)とは、ユビキチンの活性化から結合、プロテアソームによるタンパク質分解までをになう一連の生化学経路のことです。

このシステムが異常をきたしたら、一体どうなるのでしょうか?

人間の体内では毎日タンパク質が作られていますが、新生蛋白質の30が不良品だそうです。

それらの不良品が体内にとどまっていると、体内機構に影響を及ぼし、何らかの疾患を引き起こす可能性があります。

異常タンパク質の蓄積が原因で引き起こされると考えられている疾患としては、様々な神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病など)が知られています。

そのため異常タンパク・不要タンパクを適切に分解除去するユビキチン-プロテアソーム系は、生物にとって大変重要な仕組みなのです。

ユビキチン-プロテアソーム系の阻害物質

UPSの仕組みを逆手にとり、がん細胞内のプロテアソームを阻害することで異常タンパク質を蓄積させ、がん細胞を死滅させるタイプの抗がん剤が開発されています。

米国では2003年にプロテアソーム阻害剤 ボルテゾミブが認可されました。

HMBとユビキチン-プロテアソーム系

一方、トレーニングによって増やした筋肉にも、この経路は働いてしまいます。

トレーニングを休むと筋肉が減っていきますが、それがユビキチンープロテアソーム系によるのもなのです。

トレーニングにより得られた筋肉も、暫くの間使われずにいると、普通に生きていくうえで「必要ない」と判断され、筋肉はどんどん削られていってしまいます。

しかし、HMBにはこのユビキチン-プロテアソーム系をブロックしてくれる作用があり、トレーニングで増やした筋肉を守ってくれるのです。

HMBとコレステロール

HMBはHMG-CoA還元酵素に変換され、メバロン酸の合成を助けます。

そしてメバロン酸はコレステロールとなり、筋細胞膜(筋鞘)の安定性を強化します。コレステロールが足らず、筋細胞膜が安定していない筋細胞は正常な活動をすることができません。

HMBは筋細胞膜の安定化に貢献し、筋細胞の活動を助けます。

なお面白いことに、HMBを摂取することによって逆に血中コレステロール値が下がり、善玉コレステロール値が増えることが分かっています。

HMBとmTOR

哺乳類の細胞内シグナル伝達経路において働き、rapamycinという薬剤の標的として発見されたのが、mTOR(mammalian target of rapamycin)という酵素です。

mTORはDNAの転写・翻訳や成長因子、細胞のエネルギー、酸化還元状態など様々な細胞内外の環境情報を統合し、調節していきます。

mTORが活性化すると、p70S6kや4E-BP1がリン酸化されることにより、タンパク質の合成も盛んになります。そしてHMBには、まさにそのmTORを活性化させる作用があるのです。

HMBのその他の働き

他にもHMBには過剰な炎症反応を抑制したり、リポタンパク質代謝に関与したりすることにより、組織修復を促進する作用があると考えられています。

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